中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头CINV领域NEPA与APR/GRAN头对头研究结果发布

2017年10月28日，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的关于化疗相关性恶心、呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)的大型Ⅲ期多中心、随机对照临床研究在国际著名肿瘤学期刊《肿瘤学年鉴》(Ann Oncol，2016年影响因子11.854分)在线发表。

中国医学论坛报(以下简称《论坛报》)为此对张力教授进行了独家采访。

张力教授在2017CSCO年会现场

《论坛报》:该项Ⅲ期临床研究的重要意义

张力教授:各大指南均推荐NK1受体拮抗剂(NK-1RA)+5-羟色胺3受体拮抗剂(5-HT3RA)+地塞米松(DEX)的三联止吐方案，用于预防接受高致吐化疗(HEC)肿瘤患者的CINV。然而，传统的基于阿瑞匹坦(APR)的三联方案，因剂量及用法较为复杂(APR需要连续使用三天且每天剂量不同，且APR和5-HT3RA需分别使用)，在临床上的使用仍较为不便。

新一代的NEPA是 NK1-RA(奈妥匹坦:netupitant 300mg)和5-HT3RA(帕洛诺司琼:PALO 0.50mg)的复合口服制剂(NEPA仅需使用一天，且不用额外使用5-HT3RA)，用法简便且效果显著。但NEPA在亚裔患者中的疗效缺少评估。

我们牵头的这项研究，正是全球第1个关于对比NEPA与APR+5-HT3RA(格拉司琼:GRAN)方案用于预防顺铂化疗患者CINV的随机Ⅲ期头对头非劣效性研究，同时也是NEPA在中国的注册研究。该研究共纳入828 例亚裔患者(412例入NEPA组;416 例入APR/GRAN组)，其中81%为中国患者。主要研究终点为化疗后0-120h的完全缓解率，次要研究终点为无呕吐率、无药物解救率和无显著恶心率。(注1:APR+5-HT3RA组，5-HT3RA选取GRAN，是因为APR在中国的注册研究中与GRAN 3mgIV D1联用;注2:NEPA与APR+5-HT3RA两组患者均需使用口服DEX 12mg D1，8mg D2-D4;注3:非劣效性95%CI下线边界需大于-10%)

研究结果显示:

①NEPA组对比APR/GRAN组在0-120h完全缓解率的非劣效性成立[NEPA 73.8%对 APR/GRAN 72.4%，95%CI(-4.5%，7.5%)]。

②另外，两组患者在无呕吐率[NEPA 75.0%对APR/GRAN 74.0%，95%CI(-4.8%，6.9%)]和无显著恶心率[NEPA 75.7%对APR/GRAN 70.4%，95%CI(-0.6%，11.4%)]的防治效果上相似。但NEPA组无药物解救率显著高于APR/GRAN组[NEPA 96.6% vs. APR/GRAN 93.5%，95%CI(0.2%，6.1%)]。 同时，NEPA的耐受性很好，与APR/GRAN具有相似的安全性。

③此外，每日CINV事件(出现呕吐和/或使用抢救药物)发生率的变化趋势，在两组患者之间有显著差别。化疗后0-120h过程中，CINV事件发生率在APR/GRAN组维持在13%-15%之间，而在NEPA组从16%下降到8%。

本研究成功证明了NEPA对比APR/GRAN用于预防顺铂化疗患者CINV的非劣效性。为NEPA在中国上市提供了循证医学IA类证据。为中国患者CINV的防治提供了新的选择。

《论坛报》:研究进行中的难点及解决途径

张力教授:值得一提的是，开展本研究遇到两个比较重要的问题。

第一个问题，是NEPA中帕罗诺司琼(PALO)为口服制剂，而开展本研究时，口服的PALO还没有在国内上市。因此，我们专门跟公司讨论并为此又专门开展了一项比较口服PALO对比静脉PALO的非劣效性研究，目前这个研究入组已经完成，结果正在分析中。

我们这个研究碰到的第二问题是关于地塞米松的剂量问题。因为国外关于NEPA的研究中DEX的剂量均比较大(DEX 12mg D1，8mg D2-D4)，本研究中NEPA组与APR/GRAN组中DEX的剂量均参照了上述剂量。而APR/GRAN在中国的注册研究中DEX的剂量较小(DEX 6mg D1，3.75mg D2-D4)。地塞米松的不同剂量不同是否会对CINV的疗效有影响一直是一个没有答案的问题。为此，我们团队又通过文献搜索开展了一个关于化疗所致的恶心、呕吐的大型网状荟萃分析研究。通过这个网状分析证明在基于NK1-RA的三联止吐方案中，DEX各个剂量组的止吐效果没有差异。该研究已于2016年10月30日，在国际肿瘤学期刊《美国国立癌症研究所杂志》(JNCI，2016年影响因子12.588分)在线发表。

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