2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，记载了全国肿瘤登记中心统计的2014年登记资料:2014年全国恶性肿瘤估计新发病例380.4万例，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7人被确诊为癌症[1]。面对这可怕的数据，肿瘤无疑已成为人类健康的“大敌”。

“知己知彼，百战不殆”，面对肿瘤这一“大敌”，研究其发病机制，是了解、治疗、消灭它的第一步。微分基因现推出系列肿瘤研究产品，其中针对肿瘤发病机制研究，微分基因成熟稳定全面的“杀敌”工具，能够全方位、多角度“一网打尽”致病突变，击破肿瘤发病机制。

图1 微分基因肿瘤致病机制研究产品分析条目

当然，小编也不能光顾着吹牛，总要给各位提供些干货，如何利用这些名称各异的分析条目解决生物学问题，才是各位看官最关心的。

下面和小编一起来看看，这些“杀敌利器”都是如何work的。

易感基因筛查

根据医学统计发现，部分肿瘤的发生并不是完全随机的，存在一定的家族聚集性，如乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌等。携带遗传性肿瘤致病突变家系中的成员，可能会通过生殖细胞中携带的突变信息将患有该类肿瘤的“宿命”传递给下一代。医学上将携带生殖细胞突变、引起癌症发生风险增加的基因称为易感基因(Susceptibility gene)。通过对肿瘤患者外周血进行测序分析，可得到该患者正常组织中的胚系突变(Germline mutation)，再将此类突变与包括CGC(Cancer Gene Census)[2]、intOGen[3]在内的不同数据库进行比较，得到该患者的癌症易感基因。表1中，记录了检测到的易感基因名称，同时也记载了位于该基因上的突变信息以及同哪些癌症发病相关。

表1 易感基因筛查结果

已知驱动基因分析

体细胞突变是导致癌变的重要因素，但在癌变过程中不同体细胞突变所发挥的作用却不尽相同，能够直接导致癌变的体细胞突变为\"司机突变\"(Driver Mutation)，而与癌症发生相关，但不起主导作用的突变，为\"乘客突变\"(Passenger Mutation)。对于肿瘤配对样本数较少的研究者，一般寻找每个癌组织中驱动基因的手段，是对检测到的体细胞突变通过数据库的信息进行注释与筛选，寻找在数据库或者文献中已经记载的驱动基因。主要参考的数据库、文献信息包括:SMG127，CGC513[2]，IntOGen[3]，Comprehensive435[4]。表2展示了该肿瘤中分析得到的已知驱动基因信息，包括具体突变类型以及在不同数据库中记载它“驱动”了哪些癌症的相关信息。

表2已知驱动基因分析结果

肿瘤突变负荷

肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)是基因组上每百万碱基中，发生在体细胞编码区碱基的替换或者缺失、增加的事件数。不同的肿瘤细胞由于基因组上存在的变异位点密度不同，导致不同肿瘤细胞呈递在细胞表面异常的免疫系统识别物密度不同，而人体内的免疫细胞可以有效识别、杀死异常的肿瘤细胞，因此使用TMB可以有效预测某特定肿瘤患者使用细胞免疫治疗的效果。参照下图结果，患有黑色素瘤的群体相对于患有成神经管细胞瘤的群体TMB较高，指示着黑色素瘤患者可能在接受细胞免疫治疗后会有相对较好的疗效。

图2 不同类别肿瘤突变负荷统计

突变特征谱

根据体细胞突变碱基的种类以及该碱基上、下游1 bp的种类，我们可以将SNV的类型分成96种。例如，假设某个位置发生了C＞A的突变，C的上游碱基类别可以是A、T、G、C的任意一种，下游也是，将三个位置的碱基类型进行排列组合，共4×1×4=16种可能性。而中间位置的突变，根据C>A、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G划分共6种不同的突变形式，所以综合考虑SNV上下游碱基的类型，SNV共有96种不同形式。

通过Maftools[5]，Emu[6]等软件，对肿瘤样本中每一种SNV突变类型发生的频率进行统计，绘制此类肿瘤所有的突变特征谱(Mutational signature)。COSMIC[7](Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)网站总结了30种肿瘤中常见的突变频谱，并对每一种突变频谱的肿瘤致病因素给出了解释。如下图的Signature 1在所有的癌症中都存在，导致此类突变出现的原因可能与自发的5-甲基胞嘧啶脱氨基作用相关。一般来说，同一种肿瘤样本可能会检测到不止一种突变特征谱，如若分析得到的突变特征谱为COSMIC数据库中已经记载的，可借鉴数据库中记录的导致该突变特征谱产生的致癌因素。

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