大家好，今天为大家推荐一篇发表在Science上的文章，文章通讯作者是来自北京生命科学研究所的邵峰院士课题组，他们组专注于感染免疫和细胞焦亡等领域的研究。本文中，作者建立了细胞毒性淋巴细胞的杀伤机制与gasdermin介导的细胞焦亡之间的关系。

细胞毒性淋巴细胞（CTLs和NK细胞等）是抗病毒感染免疫和组织移植等过程中主要的免疫效应子。它们在执行功能时，通过穿孔素将丝氨酸水解酶颗粒酶（granzymes）递送到目的细胞中，再根据细胞内源环境，发生特定的细胞死亡方式。以此，细胞毒性淋巴细胞可以实现目的细胞的清除。作者在研究中发现，一些细胞与NK细胞共培养时，出现了细胞焦亡的表型，因此作者针对此进行了解析。

NK细胞引起了GSDMB依赖性细胞焦亡。首先，基于出现的细胞焦亡的表型，作者对造成该表型的蛋白家族gasdermin家族进行了分析。Gasdermin（GSDM）家族成员在之前的caspase-1依赖性细胞焦亡（GSDMD）和caspase-3依赖性细胞焦亡（GSDME）中作为最后一步执行者，承担着重要的作用。作者在HEK 293T细胞中对GSDM家族各个成员分别进行了转染表达，并与NK细胞进行共孵育。结果发现，表达GSDMB的细胞出现了大量的细胞焦亡，这意味NK细胞引起的细胞杀伤是基于GSDMB依赖性的细胞焦亡。

颗粒酶A诱导了GSDMB依赖性细胞焦亡。在上述实验中，作者发现，抑制了NK细胞的分泌或是抑制了颗粒酶的活性后，细胞GSDMB依赖的细胞焦亡也随之被抑制。通过体外实验确定了颗粒酶A（Granzyme A，GZMA）对GSDMB能实现明显的切割，并且GSDMB以K244位切割为主，K-229位切割次之，而在细胞内实验中只能发生K244位切割。通过共培养实验证明了细胞毒性淋巴细胞诱导细胞焦亡的新机制，即NK细胞通过穿孔素将GZMA递送到目的细胞中，使目的细胞中的GSDMB被切割，从而导致了细胞焦亡。

为了进一步还原真实的环境，作者在存在GSDMB内源表达的细胞中进行了杀伤实验，结果显示，具有GSDMB内源表达细胞确实会发生GSDMB的切割与细胞焦亡，缺乏GSDMB的细胞则无法发生细胞焦亡。此外，作者惊奇的发现，在IFN-γ的诱导下，内源GSDMB的表达得到上调，甚至一些内源GSDMB表达量很低的细胞也能出现上调，这为疾病的治疗提供了新思路。之后作者在αCD19 CAR-T+293T-tCD19和NY-ESO-1 TCR-T+A375体系中验证了细胞焦亡新机制，结果发现，与之前一致，细胞中的GSDMB被切割，细胞也随之发生细胞焦亡。在小鼠实验中，作者发现，GSDMB的表达能够一定程度上抑制肿瘤的生长，与此同时，在与anti-PD-1抗体联用时，肿瘤生长被基本完全地抑制。因此，GSDMB依赖性细胞焦亡对抗肿瘤免疫同样具有重要作用。

综上，作者揭示了细胞毒性淋巴细胞介导的免疫新机制。细胞毒性淋巴细胞识别目的细胞后，通过穿孔素将GZMA释放到目的细胞中，造成细胞内的GSDMB的切割，直接导致了细胞焦亡的发生。这一机制的发现对于疾病治疗，特别是肿瘤治疗来说，具有重要的意义。

在肿瘤研究中，常需要进行细胞培养和细胞学实验。细胞要养好就要用好血清。如Ausbian?特级胎牛血清，它适合各种细胞培养，尤其适合难养细胞，如：干细胞、肝细胞，神经细胞，原代培养、细胞融合、转染细胞等。它在国内市场经历十几年，被众多科研工业客户反复选择，也是细胞典藏等重大项目十几年的供应品牌。

文章来源于：王初课题组CW

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