图片说明：仁济上海癌症研究所研究取得新进展 Source/受访者供图

6月23日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所秦文欣团队《自然评论胃肠肝病学》 ”发表了长篇综述，全面总结了CRISPR-Cas9功能基因筛选技术在肝癌中的研究进展，并阐述了目前利用该技术探索肝癌发生发展和耐药机制以及开发新疗法目标和策略，也为肝癌研究的瓶颈问题和未来发展趋势提供了见解和思考。

肝癌是一种多基因、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。每年新增原发性肝癌84万多例，死亡78万多例，其中约50%发生在我国，是我国高发恶性肿瘤之一。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，约占肝癌患者的85%-90%。手术切除是早期肝癌的有效治疗方法。但由于肝癌早期诊断困难，病情进展迅速。大多数患者在确诊时已发展到中晚期。失去了手术机会。 5年生存率只有15%-18%左右。

近年来，随着高通量测序技术的快速发展和广泛应用，已经确定了驱动肝癌发生发展的关键基因突变，如TERT 启动子、TP53、CTNNB1 以及 ARID1A、AXIN1 等。 然而，与黑色素瘤中的 BRAF 突变或肺癌中的 EGFR 突变不同，肝癌中的大多数突变不能直接作为有效的药物靶点。索拉非尼和乐伐替尼作为临床治疗肝癌的一线药物多激酶靶点抑制剂，只能提供有限的生存获益。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在肿瘤治疗领域受到广泛关注，但临床患者的总体缓解率仅为10-20%。

虽然过去十年肝癌治疗的探索取得了一些突破，但我们仍然面临肝癌研究领域最紧迫的关键问题：对晚期肝癌缺乏疗效 治疗方法和现行标准治疗效果有待进一步提高。在综述中，作者系统地介绍了不同高通量功能基因筛选平台的原理、优缺点，并从如何识别肝癌发生发展的驱动基因，探讨其敏感性和耐药机制。肝癌药物，以及如何开发肝癌治疗新靶点 这三个方面系统阐述了利用高通量功能基因筛选平台取得的诸多突破和进展。不仅如此，作者还进一步分析了如何将结果转化为临床治疗方案可能面临的挑战和潜在机遇。在肝癌异质性、复发转移、肿瘤免疫等研究领域，指出CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选技术平台具有更大的应用价值和发展空间，这些研究最终将有助于深化肝癌研究。了解并开辟新的潜在治疗策略。

CRISPR-Cas9功能基因筛选技术采用高通量方法筛选鉴定与肿瘤发生发展相关的基因，推动了癌症研究的进步。这种高通量筛选平台为探索耐药机制和发现治疗靶点提供了有效的工具。综述总结了秦文新团队利用CRISPR-Cas9功能基因筛选技术治疗晚期肝癌的探索。

上海癌症研究所秦文欣、王存研究员，荷兰癌症研究所René Bernards为该综述的共同通讯作者。上海癌症研究所研究员王存和曹颖博士、硕士生杨辰是本文的共同第一作者。

新民晚报记者左言

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