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为什么肿瘤如此难以治疗？关键之一是它们会形成抑制免疫的“微环境”，使“癌症免疫疗法”等强大的疗法无效。今天，来自圣裘德儿童研究医院的迟洪波课题组在《自然》杂志上发表了最新研究，发现了肿瘤微环境的关键。这有望成为指导未来抗癌新药研发的新突破。

在介绍这项研究之前，让我们先了解一下肿瘤微环境是什么。为了生存，肿瘤会想尽一切办法。例如，他们会使用一种称为“调节性T细胞”的免疫细胞，并将其用作盾牌。这种调节性T细胞可以抑制免疫系统的功能，使肿瘤逃避免疫系统的攻击。尴尬的是，我们不能完全废除这些细胞的功能。否则，肿瘤被杀死，体内其他健康组织器官也会被免疫系统意外伤害，导致自身免疫性疾病。

有什么办法可以只关闭肿瘤附近的调节性T细胞而不影响身体其他部位？为了回答这个问题，迟洪波课题组设计了一个巧妙的实验。他们将黑色素瘤细胞导入小鼠体内，然后观察肿瘤附近的调节性T细胞和身体其他组织中的调节性T细胞，它们的基因表达不同，以期找到特定肿瘤的弱点。

▲本研究第一作者Seon Ah Lim博士，通讯作者迟洪波教授（图片来源：参考文献[2]；图片来源：St. Jude Children's Research Hospital）

令人欣慰的是，研究人员真的发现了一个调节肿瘤微环境的主要“开关”——SREBP 蛋白。这是一种可以控制下游基因通路的转录因子。在肿瘤中发现的调节性 T 细胞中，SREBP 蛋白的活性增加。这不仅发生在黑色素瘤中，而且发生在乳腺癌和头颈癌模型中。有趣的是，在自身免疫性疾病的动物模型中，研究人员并没有观察到 SREBP 蛋白的相应通路，再次证明它是肿瘤特异性的。

如果使用遗传方法抑制肿瘤附近调节性T细胞中的SREBP通路，可以在小鼠黑色素瘤和结肠腺癌模型中快速消除肿瘤细胞，减缓肿瘤生长。相比之下，身体其他部位的调节性 T 细胞的活性不受影响。换句话说，研究人员已经找到了一种专门针对肿瘤并消除其免疫抑制微环境的方法，而不必过多担心对身体造成的自身免疫性疾病。

在论文中，研究人员进一步阐明了这一发现背后的机制。事实证明，SREBP 通路可以帮助产生抑制性受体信号：一方面，它指导的脂质合成可以促进调节性 T 细胞的成熟；另一方面，这些调节性T细胞的PD-1基因表达会增强，进一步产生免疫抑制作用。正是由于这些机制，本研究有望进一步释放当前抗PD-1免疫疗法的潜力，使其取得更好的治疗效果。

▲肿瘤微环境中调节性T细胞的主要通路（图片来源：参考文献[3]）

“我们的研究结果令人兴奋，因为我们发现了肿瘤用于独立调节调节性 T 细胞的代谢途径，”该研究的通讯作者池洪波教授评论道。 “所以我们相信这有可能抑制肿瘤中调节性 T 细胞的激活，可以释放有效的抗肿瘤免疫反应，而不会触发自身免疫毒性。”

标题图片来源：123RF

参考资料：

[2] 发现提供了去除肿瘤 T 细胞保护的潜力，检索于 2021 年 2 月 24 日，来自

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