6月22日，国家药品监督管理局批准上海复星医药自体CAR-T细胞治疗产品益凯达（Akirensai注射液）上市，批准适应症为成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤。这也是我国第一个获批上市的CAR-T细胞疗法。

自从CAR-T细胞疗法问世以来，各个阶段的研究进展已做好准备 关注，作为当下最火爆的抗癌研究领域，“人人”都想分一杯羹，但CAR-T能否也应用于肺癌，掀起肺癌免疫治疗新风潮?

▌ 揭开CAR-T细胞疗法的神秘面纱

CAR-T细胞疗法最早应用于临床的是一位6岁的急性淋巴细胞白血病女孩Emily，谁接受了化疗和骨髓移植。复发、复发等多种疾病恶化后无所作为。这时，她接受了一种新的实验疗法：先从血液中取出白细胞，用改良的艾滋病毒对它们进行基因改造，教它们识别并杀死肿瘤细胞，然后再将它们重新注射到小女孩的体内。一周后，神奇的结果出现了。小女孩骨髓检查正常，癌细胞消失。如今，她已经无癌症存活了 9 年。

Emily Whitehea

这个神奇的疗法进一步推动研究CAR-T 细胞。 2017年，美国FDA批准首个靶向CD19的免疫细胞疗法CAR-T（CTL019，Kymriah）正式上市，开创了医学创新的新前沿，重组患者自身细胞以攻击癌症。难治性疾病的新转折点拉开了免疫细胞治疗的序幕。

所谓CAR-T细胞疗法，就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。 CAR-T是通过生物技术在体外改造患者的免疫T细胞，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后将这些细胞注射回患者体内，从而达到识别和杀死癌细胞的治疗效果。

CAR-T细胞技术在临床上的应用，包括CAR-T细胞的制备和回输5个步骤：

·来自癌症患者的外周血或单采单核细胞分离T细胞；

·利用基因工程将能够特异性识别肿瘤细胞的CAR结构转移到T细胞中；

·体外培养，大规模扩增CAR-用于治疗的T细胞 所需剂量一般需要数十亿至数百亿，所需剂量一般按每公斤体重计算；

·回输前的清髓治疗通常为化疗，可消除免疫一方面抑制细胞，另外可以减轻肿瘤负荷，从而提高治疗效果；

·输注CAR-T细胞观察疗效，密切监测不良反应。

CAR-T细胞在注入患者体内后会有效识别肿瘤细胞，被激活并持续增殖形成持续的杀伤力，同时还会通过释放细胞因子招募越来越多的类型，获得更完整的免疫细胞一起工作。

目前CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的研究中比较成功。本次获批的药物Akirensai已显示101例复发/难治性B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果最佳总体缓解率为82%，完全缓解率达到54 %; 2年随访结果为：中位随访27.1个月，39%的受试者仍持续缓解，37%的受试者持续完全缓解。

在肺癌领域，CAR-T疗法难以突破。

▌无法绕过的瓶颈

如果以PD-1/PD-L1为代表的免疫药物是癌症治疗领域的“一条腿”，CAR-T细胞免疫疗法是癌症治疗的“另一条腿”。如果你想双腿走路，甚至跑步，这些挑战都不容忽视。

与血液系统恶性肿瘤的治疗不同。到目前为止，CAR-T细胞在实体瘤（如肺癌）的治疗中取得的成功有限。目前遇到的障碍包括：①靶向/非肿瘤毒性；②神经毒性； ③细胞因子释放综合征（CRS）； ④ 缺乏肿瘤特异性抗原； ⑤免疫抑制性肿瘤微环境（TME）； ⑥ 肿瘤组织低水平浸润； ⑦ 肿瘤抗原逃逸； ⑧脱靶效应

01，缺乏肿瘤特异性抗原，无理想靶点

目前CAR-T细胞治疗实体瘤的有效方法是识别肿瘤特异性细胞表面抗原。然而，实体瘤生物结构的异质性是一个重要的限制因素。肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌等类型。非小细胞肺癌可分为腺癌、鳞癌等亚型。

因此，靶点选择对肺癌治疗的疗效和患者安全起着关键作用。临床试验中用于CAR-T细胞治疗的最常见的NSCLC（非小细胞肺癌）相关抗原包括EGFR、间皮素（MSLN）、粘蛋白1（MUC1）、酪氨酸激酶受体EphA2、人表皮生长因子受体2 (HER2)、抗癌胚抗原 (CEA)、PD-1/PD-L1 等。

这些抗原在不同患者中的表达水平不同，并非所有细胞都表达靶向靶点CAR-T疗法。对于CAR-T疗法，在肺癌患者中很难找到明确的靶点“地址”。

02、脱靶效应

理想的CAR-T细胞靶点是在肿瘤细胞中高表达但在正常组织中不表达或低表达的抗原。

“脱靶效应”是指CAR-T细胞在细胞毒作用过程中识别正常机体抗原而引起的正常组织器官损伤。为了解决脱靶问题，需要通过降低单链抗体的结合能力来寻找更安全的靶点，同时降低免疫反应。同时，抑制性CAR可用于调节CAR-T细胞的活性。

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