对于肿瘤的治疗，随着生物技术的发展，除了单药免疫疗法，利用疗效“1+1>2”的联合免疫疗法也越来越火热。目前，也有多种靶向CD39的联合免疫疗法处于实验及临床试验阶段（图1）。

图1. 靶向CD39的联合免疫疗法。

（a）同时阻断CD39和其他ATP-ADO通路中的蛋白（CD73, A2A/A2B受体和CD38）可以通过①提高具有免疫激活作用的eATP水平、②抑制具有免疫抑制作用ADO的生成，来提高治疗效果。此外，阻断ATP-ADO通路中的多种蛋白能降低可能存在的代偿机制的影响，以及降低靶向单一蛋白可能无法完全阻断该通路的风险。

（b）同时阻断CD39和其他免疫检查点（例如PD-1、PD-L1和CTLA-4等）在临床前模型中显示出了联合抗肿瘤疗效。此外，在一些靶细胞中，CD39与免疫检查点共表达。例如，在耗竭T细胞中，CD39与PD-1共表达；在巨噬细胞中，CD39与PD-L1共表达。

（c）由化疗或放疗引起的肿瘤细胞死亡会增加eATP和肿瘤抗原的释放，而同时进行CD39阻断能维持TME中eATP 的高含量，提高DCs的抗原呈递效果，增强抗肿瘤免疫作用。

（d）过继性细胞疗法（例如CAR-T）的抗肿瘤效果可能会被适应性耐药机制所限制，包括CD39的上调或形成低eATP/高ADO的TME。靶向CD39、CD73和/或PD-1能减弱这种耐药机制，提高抗肿瘤免疫效果。

（e）降低胞外ADO水平也能提高表达Fc受体的效应细胞的效应作用。降低对巨噬细胞和NK细胞的抑制作用可以分别提高肿瘤抗原介导的抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)。

小结

靶向TME中的ATP-ADO通路是一种非常有前景的疗法。而其中，CD39抑制剂在TME中具有双重抗肿瘤免疫效果：

①提高具有免疫激活性的eATP水平；

②减少具有免疫抑制性的ADO累积。目前，多种CD39抑制剂已进入临床试验阶段：例如，由Innate Pharma/Astrazeneca公司研发的IPH5201、由Tizona Therapeutics公司研发的TTX-030和由Surface Oncology公司研发的SRF617。

此外，由科望医药(Elpiscience) 研发的ES002、由Secarna公司研发的靶向CD39的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）等也正处于临床前研究阶段。

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